米非司酮在妇产科的临床应用

抗孕激素米非司酮的研制成功，使药物替代手术终止早期妊娠成为现实。自1992年底国产米非司酮获准上市以来，在短短几年中我国应用米非司酮配伍前列腺素药物流产的妇女已达数百万人次。有关研究报道大量涌现。并且随着研究的深入，其应用已不仅限于早期妊娠终止。终止中期妊娠及死胎引产的临床效果比较肯定；作为紧急避孕药正在大规模地进行多中心临床研究；用于避孕的潜在可能正在探讨；利用其抗孕激素活性治疗子宫肌瘤与子宫内膜异位症（内异症）初显端倪；还有研究其抗肿瘤作用，试图将其用于乳腺癌、脑膜瘤等有孕激素受体（PR）的肿瘤治疗。但除了早孕终止以外，其他用途均尚未获得正式批准，仍处于研究阶段。

一、早期妊娠终止

药物流产已在全国各地广泛使用，其安全性及有效性比较肯定，受到妇女欢迎。但流产后出血时间过长或过多的主要副反应，尚未很好解决。有很多研究采用在流产后加用催产素、益母草、口服避孕药、中药、抗生素或米非司酮等方法，但迄今尚无肯定、有说服力的疗效，也缺乏大样本、多中心的研究结果。并且时见各地由于异位妊娠误行药物流产导致严重内出血休克病例的报道，必须引起警惕。药物流产的远期安全性问题（对再次妊娠、分娩及胎儿的影响）的初步结论为，对以后妊娠的影响不显着。但尚需设计完善、较大量样本的研究。

总之，药物流产对早孕妇女是一种安全有效和可接受性较高的避孕失败的补救措施。与负压吸宫术相互补充，两者各有其优缺点及相应的适用对象。但均有一定的副反应，对妇女的身心健康有一定影响。因此，必须强调避孕为主的方针，尽量减少不必要的人工流产。

二、中期妊娠终止

由于中期妊娠的生理特点，使中期妊娠引产与早孕流产有显着不同。不仅是引产诱发宫缩不易，失败率高；而且手术损伤大，并发症多，危险性大大增加，严重者甚至危及生命。米非司酮合并前列腺素用于中期妊娠引产的报道也日益普遍。米非司酮剂量一般为150～200 mg，分次服用，前列腺素也以口服米索前列醇（米索）为主，剂量0.2～0.6 mg，每3～6小时1次，每日总量不超过1.2～1.8 mg，成功率多在90%以上。近来有口服与阴道放置米索的比较研究，认为米索阴道用药效果优于口服，且用量少、副反应减轻。药物终止中期妊娠方法简便、无创伤、有效、安全，且痛苦小。即使流产不全，清宫术也比大月份钳刮术容易得多。万一失败，药物的促宫颈成熟与扩张宫颈作用也使其他方法易于成功。目前已有不少单位将米非司酮配伍米索作为中期妊娠引产的首选方法。

然而，对中期妊娠引产必须严格掌握指征。虽然药物终止简便、有效，但在国内外均有子宫破裂或其他严重并发症发生的报道，所以必须强调在有急救条件和设备的医疗单位进行，绝不能让孕妇带药回家自行服用。并且，此方案用于中期妊娠终止尚未正式通过药物审评，其最佳剂量及给药途径也没有确定。为保证用药的安全性和有效性，建议对中期妊娠引产的规范化用药方案，组织全国多中心的研究。

三、晚期妊娠、过期流产及宫内死胎引产

米非司酮在大鼠中可协同分娩，对牛可有效地加速分娩，在猕猴可增进子宫对催产素的敏感性而诱发宫缩。但尚不知米非司酮能否使人子宫肌层中缝隙连接（gap junction）增加。由于米非司酮能通过胎盘屏障，用于晚期妊娠时必须评估对新生儿可能的抗皮质醇作用。初步研究显示，用于过期妊娠引产有良好作用，即用米非司酮200 mg，自然临产增多、临产时间缩短、催产素用量减少，对母婴均无不良影响；生后48小时内新生儿发生低血糖数与安慰剂组相同。国内近年来米非司酮用于晚期妊娠促宫颈成熟或引产的报道也日益增多。米非司酮用量一般为25～100 mg/d，总量约200 mg，其促宫颈成熟作用及引产效果明显优于静脉滴注小剂量催产素或硫酸脱氢表雄酮（蒂洛安）。但是晚期妊娠引产涉及胎儿的远期安全性。根据对中期妊娠引产胎儿肝脏的超微结构研究表明，米非司酮可引起子宫胎盘血流减少，造成缺氧而致胎肝细胞坏死；胎肾、肺等脏器也有类似变化，故必须慎重考虑米非司酮用于晚期妊娠催引产对婴儿健康的影响。在目前尚无充足的实验证据证明对子代安全以前，对米非司酮用于晚期妊娠应持保留态度。建议对在妊娠晚期用过米非司酮分娩的婴儿进行长期随访。

至于过期流产及胎死宫内，不存在胎儿存活问题，米非司酮配伍米索的方法效果肯定，显着优于传统的处理方法，可以推荐使用。

四、避孕

目前认为，如果将米非司酮只限于流产应用，则大大低估了它的作用。作为避孕药，它具有很大的潜能。在卵泡期应用米非司酮，可推迟或抑制排卵，这可能是由于米非司酮对卵巢、促性腺激素的抑制作用。黄体早期用药，可引起子宫内膜上皮细胞的凋亡，改变子宫内膜的接受性与胚胎植入。这种作用可能与抑制白血病抑制因子（LIP）的表达有关。黄体期用药，还可抑制子宫内膜发育。小剂量米非司酮即可显示出对子宫内膜的抑制作用而不影响下丘脑-垂体-卵巢轴。通过荷兰猪及狒狒的实验已证实，每日很低剂量（如≥0.5 mg/d）可防止植入甚至受精而不影响排卵及雌、孕激素分泌，也有试图利用其内膜效应而达到避孕作用的研究。目前，最有希望的是应用米非司酮作为紧急避孕药物，其临床效果肯定。国内陆续报道米非司酮10、25、50 mg单独或与双炔失碳酯7.5 mg配伍用于无保护性生活后72～120小时的紧急避孕，均能明显降低妊娠率。国家计划生育委员会与WHO、创意基金会合作，正进行最佳剂量及有效时间的多中心研究，不久将可得到数据。

五、异位妊娠治疗

异位妊娠发病率随早期诊断手段的进步而增加，药物治疗引起了广大学者的兴趣。药物包括甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮、放线菌素D。国外关于米非司酮的报道尚少。第1例按宫内妊娠用药未成功；残角子宫妊娠用650 mg治疗失败，改用MTX成功；1例在腹腔镜指导下局部注射米非司酮。一项研究报道显示，28例经腹腔镜证实的异位妊娠使用米非司酮200 mg/d、共4天，5例hCG上升，其余下降或稳定，其中22例经米非司酮治疗后均行手术治疗。

近年来国内应用米非司酮治疗异位妊娠的资料很多，报道的治愈率都达90%左右。但这些研究均存在设计上有缺陷，样本小，无对照组，科学性差，因而难以得出结论。最近WHO排卵后避孕专题组讨论认为，常规药物流产剂量治疗异位妊娠是不够的。国内也出现了大剂量应用治疗异位妊娠的报道。但是大剂量应用米非司酮必须考虑其抗糖皮质激素效应。因此，对米非司酮治疗异位妊娠这一新方法应持慎重态度，最好进行设计严密的多中心临床试验。

六、子宫肌瘤治疗

子宫肌瘤为育龄妇女常见的良性肿瘤，迄今病因不明。已知其生长为激素依赖性。一般认为，雌激素是刺激肌瘤发生与生长的主要原因。近年证实，孕激素也是子宫肌瘤发生的启动因子。研究表明，与周围肌层相比，肌瘤中雌激素受体（ER）与PR含量增高；肌瘤在黄体期比卵泡期有丝分裂数增多。当促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）与孕酮同时应用时，肌瘤无萎缩。使用抗孕激素则可能减少肿瘤生长。分别用米非司酮50 mg/d（10例）、25 mg/d（10例）、 5mg/d（7例）共3个月治疗有症状的子宫肌瘤患者，4周时肌瘤体积缩小22%，8周缩小39%，12周缩小49%；25 mg/d与50 mg/d一样有效，但5 mg/d无效；所有患者均闭经。血清雌二醇（E2）及雌酮（E1）与基线值无差异。黄体生成素（LH）、雄烯二酮及睾酮在治疗初3周升高至2倍以上，第4周以后恢复至正常。脱氢表雄酮（DHEA）与皮质醇于治疗12周时升高。虽临床无多毛主诉，但不提示有抗糖皮质激素效应。副反应有轻度潮热，没有因副反应退出者。1例（50 mg/d）在试验结束主诉关节痛并有轻度转氨酶升高，停药后自然消失。这些不良反应与应用GnRH-a者中90%有雌激素过低反应形成鲜明的对比。

应用50 mg/d的10例妇女中，6例在试验结束时将子宫或肌瘤切除，与5例未用米非司酮的肌瘤比较，未用药者的肌瘤中ER与PR比子宫肌层增多，用米非司酮后肌瘤与子宫肌层中PR量明显减少，而ER含量不变。提示，肌瘤缩小可能是米非司酮的直接抗孕酮作用。体外试验表明，米非司酮可直接抑制肌瘤与子宫肌层细胞；而再加入孕酮可重新激活这些细胞的生长。一项醋酸亮丙瑞氨与米非司酮治疗肌瘤的随机对比试验表明，米非司酮治疗期间雌激素为卵泡中期水平，治疗后子宫动脉血流减少（40%）大于应用醋酸亮丙瑞氨者（21%）。国内报道，应用米非司酮10～20 mg/d治疗后，肌瘤缩小40%～50%，同时血红蛋白上升，为手术创造条件。服米非司酮后血清雌激素水平正常并且肌瘤组织中ER无改变，不能除外米非司酮对肌瘤细胞有直接抗孕激素作用。其机理仍待阐明。

值得注意的是，国内近来有报道长期应用米非司酮治疗子宫肌瘤发现子宫内膜癌的个别病例，由于用药前未进行子宫内膜的检查，故与药物的关系尚难肯定。不过由于长期应用抗孕激素，使子宫内膜长期暴露于无对抗的雌激素影响下，存在子宫内膜增生癌变的可能，必须引起警惕。

七、内异症治疗

内异症为育龄妇女常见病，由于需要腹腔镜确诊，故发病率常被低估。它为雌激素依赖性疾病，在缺乏性激素情况下，如去势、GnRH-a治疗时，异位内膜萎缩。在异位内膜病变中均发现了ER与PR。药物治疗包括抑制卵巢功能及诱导内膜萎缩。达那唑及GnRH-a有效，但是由于其明显的不良反应使用受到一定限制。研究表明，米非司酮干扰内膜的完整性及抑制排卵。去势猴模型中，米非司酮拮抗外源性雌激素对子宫内膜有促有丝分裂作用。这些作用理论上可引起慢性无排卵状态及内膜的破坏，对于有症状的内异症患者可能有益。

有研究评估了米非司酮对内异症的生殖轴、症状与植入病灶大小的作用。应用米非司酮100 mg/d共3个月治疗6例有症状患者，治疗期间全部闭经，腹痛减轻，尿中雌、孕激素无周期变化，血中平均雌激素水平相当于排卵周期的卵泡中期水平。停止治疗后均恢复月经，血清LH平均水平增高（P<0.02），但促卵泡激素、促甲状腺激素、催乳素、雌酮及睾酮均无变化；4例皮质醇及促肾上腺皮质激素于治疗后有明显升高，维持正常昼夜节律。腹腔镜未见病变有明显变化。患者对米非司酮耐受性好，但在治疗最初2周内3例有潮热、 1例有厌食、恶心及乏力的表现。

为避免抗糖皮质激素效应并延长用药期限使病变有改善，另对9例有症状的内异症患者给较低剂量米非司酮（50 mg/d，6个月），同时采用双能X线吸收法测定骨密度。结果全部闭经，停药20～36天月经恢复。第1月内60%以上腹痛明显减轻。治疗后腹腔镜AFS评分明显降低（20.7至9.4分，P<0.05）。长期给药的内膜形态学较特殊，类似无对抗雌激素反应。内膜发育不同步（增生与分泌混合）及间质致密化而无非典型增生。基底层所受影响小于功能层，后者有明显不规则形态的腺体，腺上皮有低立方细胞及更多的高柱状细胞及腔内分泌。间质形态最常见的为致密伴分裂相，无非典型增生。早卵泡期间质中ER染色明显增加，腺体中ER及间质与腺体中PR含量无变化。与米非司酮100 mg/d 相比，激素水平相似。腰椎与近端股骨的骨密度无变化。血清生化及脂质未受影响。仅1例于治疗末1个月有一过性转氨酶升高，停药后恢复，副反应少。全部病例完成治疗。

米非司酮对内异症疼痛缓解机理可能为综合性，包括抗孕酮作用与无排卵状态。但其确切疗效尚需与安慰剂或已肯定的药物进行随机化的临床试验。在人类中曾见到米非司酮的囊性内膜效应，所以必须充分评估米非司酮对内膜种植的组织学影响。

八、对恶性肿瘤的作用

1.乳腺癌：米非司酮抑制乳腺癌细胞生长的机理至今不清。有研究发现，米非司酮可诱导PR（+）的乳腺癌细胞向终末期分化，推测PR是米非司酮发挥效应的必要条件。Klinjn等以二甲苯并蒽与米非司酮诱导小鼠乳腺肿瘤，两者联合诱导小鼠发生乳腺肿瘤的潜伏期比二甲苯并蒽单独诱导延长1倍，提示米非司酮起抑制作用。同时还发现，米非司酮对乳腺肿瘤细胞生长的抑制与三苯氧胺（TMX）有协同作用。用于晚期乳腺癌的初步研究显示，部分病例有暂时性缓解，使用数周安全，无肾上腺功能不全症状。曾有国家将其用于晚期有转移的乳腺癌，加拿大将其作为一线药物，欧洲将其作为二线药物，但结果均令人失望。

2.宫颈癌：近年证实，人乳头状瘤病毒（HPV）感染与宫颈癌密切相关。HPV DNA由7 800个核苷酸组成。在前4 200个核苷酸序列中含有E1～E7基因，其表达与细胞的生长失控密切相关。在宫颈良性病变中，HPV基因组以非整合性附加体形式存在，而80%的宫颈癌中则有HPV基因组与宿主基因组的整合。整合后阻断了E2基因正常的基因转录调节功能，使E6、E7癌性蛋白过度表达，从而分别使抑癌基因p53、pRb失活，细胞生长失控发生癌变。研究发现，米非司酮可阻断HPV基因的整合与转录，有望在早期宫颈癌的治疗中起作用。

3.子宫内膜癌：实验研究发现，米非司酮、欧那司酮（onapristone）与孕酮一样，对子宫内膜癌Ishik-awa细胞生长均有抑制作用，且孕激素与抗孕激素联合应用对癌细胞的生长抑制有协同作用。提示其在子宫内膜癌治疗中的潜在价值。

4.卵巢癌：Rose于1996年发现米非司酮对体外培养的人卵巢上皮性癌（OEC）细胞具有抗增殖效应，并随米非司酮浓度的增加、作用时间的延长而加强。所有对米非司酮有反应的OEC细胞系均有PR表达，米非司酮对其PR表达有降调作用。此外，在细胞动力学方面米非司酮可将细胞阻断在细胞周期的G0、G1期，由此减少S期的细胞数。提示，米非司酮对PR（+）的卵巢上皮性癌治疗有可能起积极作用。

总之，米非司酮为一大组结构与生理作用相似的化合物之一，有明显抗孕激素与抗糖皮质激素效应。这类药物对育龄妇女的两种常见疾病--子宫肌瘤与内异症的治疗很有希望，但临床应用必须考虑长期用药对子宫内膜的影响，及其抗糖皮质激素效应。对PR（+）的妇科肿瘤细胞有抑制生长的作用，在恶性肿瘤的治疗中仍需要不断深入探索。